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简介医信眼科于上月为大家带来了第七届全国角膜屈光手术学术会议的远程会议直播。近期，医信眼科会将会议期间直播视频整理后回放，供大家回顾学习。温故知新，今天我医院李莹教授就《0.1%他克莫司联合激素治疗单纯疱疹病毒性角膜基质炎的临床观察》的精彩演讲。
研究背景角膜盲占致盲性眼病的第2位，病毒性角膜炎居角膜致盲首位，发病率和患病率分别为1.49/千、50万/年。青壮年人群多见，常见于家庭主要劳动者；病情重、病史长、易误诊、易复发、逐渐加重、预后差，最终角膜瘢痕化、血管化，需角膜移植，甚至失明。近几年发作凶猛的全层角膜炎、深层基质炎、内皮炎伴有虹膜炎，严重者并发虹膜睫状体炎，继发性青光眼患者增多。过去多见上皮型，点片、地图、分叶和树枝状，现在多见于基质、内皮、全角膜、虹膜、小梁网。
病毒性角膜炎分型（1）——上皮型角膜炎和地图状角膜炎
1.病损范围角膜感觉减退是典型体征，但周围敏感性相对增加
2.显著疼痛、磨擦感和流泪等刺激症状
3.初期上皮细灰白色，稍隆起小疱，排列成行或聚集成簇。染色阴性。及时处理痊愈后不留痕迹
4.疱疹融合成树枝状溃疡，末端分叉和结节状膨大，周围水肿中央染成深绿，边缘淡绿色，进展为地图状溃疡，病变浅层
5.少数病例继续向深部发展，导致角膜实质层形成溃疡
上皮型角膜炎的病损机制
?HSV引起的上皮损害具有自限性,一般不会对角膜造成永久性的损害
?HSV在角膜上皮细胞内复制导致上皮细胞崩解并释放出病毒感染邻近的上皮细胞从而引起树枝状的上皮病变
?病变继续发展并相互融合则形成地图状溃疡
病毒性角膜炎分型（2）——神经营养性角膜病变
?在HSV感染的恢复期或静止期，基质内活动性炎症泪液功能紊乱及神经营养障碍
?瞬目减少泪液蒸发强，神经对角膜上皮营养支持作用削弱，形成上皮表面及基质浅层无菌性溃疡
?溃疡呈圆形或椭圆形，多位于睑裂区、边缘光滑浸润轻微。持续时间长，会引起角膜穿孔或瘢痕
病毒性角膜炎分型（3）——基质性角膜炎
?免疫性基质型（非坏死性）：盘状角膜炎最常见。中央基质盘状水肿，不伴炎症细胞浸润和新生血管。后弹力层皱褶，水肿区内皮面KP数周至数月后消退。慢性或复发性后期可发生持续性角膜大泡，角膜瘢痕或变薄；多次复发可引起角膜浑浊进行性加重
?坏死性基质型：基质内单个或多个黄白色坏死浸润灶胶原溶解坏死，以及上皮的广泛性缺损。严重者可形成灰白色脓肿病灶、KP。一条或多条深层新生血管伸向中央基质的浸润区。少数病例可引起角膜迅速变薄穿孔，合并了细菌性角膜炎感染时症状更为严重
?临床上可以两者同在
病毒性角膜炎分型（4）——角膜内皮炎
?分为盘状、弥漫性和线状三型，盘状内皮炎最常见
?基质水肿与浸润，水肿区内皮面有KP，伴有轻中度的虹膜炎
?线状从角膜缘开始内皮沉积物，伴有周边的角膜基质和上皮水肿，小梁炎可导致眼压增高
?角膜内皮的功能通常要在炎症消退数月后逐渐恢复，严重者则导致内皮失代偿，发生大泡性变
可参见以下两个病例演示：
研究背景
?基质性角膜炎：为CD4+的T淋巴细胞（Th1细胞），Th17细胞、中心粒细胞等介导的迟发免疫反应
?HSV原发感染很少引起基质型病变，之后HSV潜伏在神经，角膜，自然条件下或某些诱因导致病毒再活化，角膜炎复发，除病毒再活化，相同部位再次感染也可引起复发（如PKP术后）
?细胞免疫为主，多种细胞因子参与:IL(白介素)-2，IL-10，IL-4，IFN（干扰素）-γ等
HSK中的新生血管
?正常角膜组织中有VEGF受体（sVEGF-1），，与VEGF结合。HSV-1侵犯角膜后，中心粒细胞释放基质金属蛋白酶（MMP）-9，使sVEGF-1降低
?VEGF-1与VEGFR-2结合促进新生血管形成，VEGF-3,4和VEGFR-3结合存进新生淋巴管形成
?新生血管和淋巴管的缺陷结构引起细胞因子和免疫细胞进一步在角膜内聚集，加重炎症反应和基质水肿
?由于免疫应答引起的角膜基质损伤是引起角膜进行性浑浊加重、血管化、瘢痕化，继而造成视力丧失的重要原因
?对基质型角膜炎患者的治疗，抗病毒外，抗炎、抑制过强的免疫反应（激素，免疫抑制剂）更为重要
糖皮质激素：临床最常用
?抗炎，阻止粘多糖和胶原形成和促进溶胶原酶的释放，同时角膜溶解和变薄
?明显抑制细胞浸润\毒性水解酶的释放\瘢痕组织和新生血管化的形成
?未预防应用抗病毒药物的情况下，局部和系统应用可以加重疱疹病毒的感染
?应用原则:是50%递减法，即每次剂量减少不超过目前应用的一半
用激素必须严格坚持原则
1.有上皮损害或溃疡的病例慎用
2.诊断不清的角膜疾病暂时不用
3.必须同时配合抗病毒药物应用
4.以能控制炎症的最低浓度、最少滴眼次数为原则
5.治疗中不能骤然停药而是在炎症控制后逐渐减量
6.随时警惕因局部免疫机制消失引起真菌或细菌双重感染，酌情配合适当的抗生素及抗霉菌药物点眼
激素应用存在一些问题
?不良反应：激素性高眼压、激素性白内障等。
?激素难治性角膜炎：约10%患者激素耐药
20％的患者存在停用糖皮质激素后病情反复的问题
是否有药物，能够替代或者辅助激素的抗炎、抑制免疫反应作用？
0.1%他克莫司滴眼液
?新型强效免疫抑制剂，具有免疫调节和抗炎活性
?于年发现，由放线菌Streptommycestsukubaensis产生
?作用机制为：通过抑制脱磷酸化酶的钙调神经磷酸酶，从而特异性地抑制T细胞活化、高效抑制细胞因子的产生、抑制细胞免疫应答以及抗体的产生等，抑制迟发的Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应
?与环孢素相比，免疫抑制作用是后者的倍
目前应用
?既往：应用在治疗多种炎性或过敏性眼科疾病，显示出安全性和有效性：如春季角结膜炎、过敏性角结膜炎、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、角膜移植后抗排斥反应、干眼等。
?应用他克莫司滴眼液治疗病毒性角膜基质炎的中外文报道很少。
?梁凌毅，刘祖国等（年1月，中华实验眼科杂志）报道了18例应用0.05%他克莫司滴眼液治疗单纯疱疹病毒性盘状角膜基质炎的疗效及其对泪膜的影响；其结果证明眼局部应用他克莫司滴眼液联合抗病毒治疗可减轻HSV盘状角膜炎患者的角膜水肿并促进泪膜修复，并可用于糖皮质激素局部应用无效者或有糖皮质激素禁忌证患者。
研究方法和材料
?研究设计：前瞻性病例系列研究
?研究对象：年1月-8医院眼科门诊，符合诊断为单疱病毒性角膜基质炎（非坏死性）并使用激素治疗无效且反复发作的患者29例。
?入组标准：根据病史临床症状、体征和实验室检查结果，诊断为病毒性角膜基质炎患者：裂隙灯下见患眼睫状或混合充血、角膜基质水肿、可合并角膜后KP；不伴角膜上皮片状或树枝状缺损，不伴有基质坏死；角膜知觉检查角膜病灶知觉减退，排除结核、梅毒等疾病。可按医嘱用药及复诊；能签署知情同意书。
?排除标准：排除伴有角膜上皮损害或角膜基质坏死的患者，排除同时患其他眼部疾病的患者。排除孕妇及可能怀孕的妇女。
?用药方法：给予0.1%他克莫司滴眼液每日2次，0.15%更昔洛韦凝胶点眼每日4次，玻璃酸钠滴眼液每日4次，联合低浓度激素，可口服全身抗病毒药物（TORCH检查阳性，肝肾功能正常者）。
?随访时间：随访时间为用药后2周，1个月，2个月（停药）
?观察指标：入组时和每次随访时记录视力、眼压；裂隙灯显微镜检查眼前节，记录眼部充血情况、角膜浑浊程度及角膜新生血管范围；行眼前节照相及前节OCT以获得角膜厚度的数据；记录所有不良反应。
?统计方法：应用SPSS16.0统计学软件；对患者的视力、角膜厚度（前节OCT测量）、角膜浑浊程度、角膜新生血管范围进行分析。
?视力、角膜厚度数据符合正态分布，采用平均值±方差描述，基线值与末次随访数值采用配对t检验，不同时间点资料采用重复测量单因素方差分析
?角膜浑浊程度、角膜新生血管范围采用中位数（四分位数）描述，角膜浑浊程度、角膜新生血管范围采用Wilcoxon秩和检验，不同时间点资料采用K-W检验
?定义p＜0.05为有统计学差异
研究结果
?一般资料：纳入29名患者，因失访（3例）、患者自行停药（1例）原因排除4例，最后25例，25只患眼的资料纳入结果分析。
?年龄：16-63岁（47.40±15.86岁），男14人（56%），女11人（44%），平均随访时间47.08±21.91天。右眼12只（48%），左眼13只（52%）；TORCH血清学检测阳性者13例（52%）。
?基线情况：
※为方便统计，将LP记做0.，HM，FC记做0.01
#角膜厚度为前节OCT上病灶区水肿最明显处，每次随访同一位置测量
○角膜透明度评分（0-4）：0=透明；1=稍有不透明，极其轻微的雾状浑浊几乎不可察觉，可以清楚观察虹膜；2=轻微浑浊，轻微程度的雾状浑浊，观察虹膜有轻微程度的阻碍；3=中等程度浑浊，中等程度的雾状浑浊，观察虹膜有中等程度的阻碍；4=严重浑浊，如裂隙灯观察到不透明瘢痕，观察不到虹膜
◎角膜新生血管（NV）范围评分（0-4）：0=无NV，1=NV位于角膜缘内2mm，2=NV位于角膜周边，≤1/2角膜表面，3=NV位于角膜周边，＞1/2角膜表面，4=全角膜可见NV
?末次随访时的视力与基线水平相比提高，差异有统计学意义（p＜0.01）。
?末次随访时，角膜厚度比基线时的角膜厚度明显降低，差异有统计学意义（p＜0.01）。
?末次随访时，角膜浑浊程度与基线时相比，差异有统计学意义（p＜0.01）。
?末次随访时，角膜NV范围与基线时相比，差异没有统计学意义（p=0.06）。
?目前，有15例患者随访时间＞45天，比较其三个不同时间点baseline、治疗1月（±10天）、治疗2个月（±14天）视力、角膜厚度、角膜浑浊程度及角膜NV范围的总体差异
?与治疗前相比，视力在治疗1月（±10天）、治疗2个月（±14天）均提高，总体差异有统计学意义（F=5.，p=0.）
?与治疗前相比，角膜厚度在治疗1月（±10天）、治疗2个月（±14天）均降低，总体差异有统计学意义（F=6.，p=0.）
?角膜浑浊程度、角膜NV范围在15例的不同时间点差异无统计学意义。
结论
0.1%他克莫司联合低浓度糖皮质激素可以减轻单纯使用激素无效且反复发作的严重单疱病毒性基质型角膜炎的水肿程度，提高部分患者的视力，并且可以减少复发。
病例1
病例2
病例3
病例4
角膜移植后复发
激素时间长眼压高担心再次排斥
治疗有效混浊面积小厚度变薄
寻找复发规律—积极有效/干预治疗
原则：不同个体差异大，关键“干预，抗病毒，激素/免疫抑制剂，控制炎症和眼压和内皮保护”
治疗：控制疾病发展，掌握50天疾病规律周期，不同时期切入点不同，建立治疗标准。
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