具有浆细胞分化和IgG4阳性浆细胞的FL
病例描述
61岁，男性，腹痛，出现肝酶升高，同时伴有胆管阻塞、胆汁淤积和进行性高胆红素血症。乳酸脱氢酶正常。血清水通道蛋白4免疫球蛋白（Ig）G抗体和c反应蛋白水平升高，分别为.0和1.6mg/dL(正常范围IgG4:2-96mg/dL；c反应蛋白:0.0至0.5mg/dL)。血清IL6正常。抗HHV-8阴性。
影像学显示左右颌下淋巴结弥漫性肿大，最大2.9cm，肝肿大(19cm)，胆总管壁增厚伴胆管扩张，轻度脾肿大(13厘米)和2个胰腺病灶，也呈弥漫性增大，提示慢性胰腺炎。临床诊断为IgG4相关硬化性胆管炎伴胆汁淤积性肝炎。胰腺活检显示以多克隆浆细胞占优势的淋巴浆细胞性炎症背景以及呈storiform-type型纤维化。IgG4阳性的浆细胞增加，65个/HPF，与IgG4相关疾病(IgG4-RD)的临床表现一致。
下颌下淋巴结切除活检显示为低级别FL(图2A)。肿瘤完全呈滤泡状分布,肿瘤细胞CD20、BCL6、LMO2、HGAL阳性，而CD10、BCL2阴性(图.2B–D)。呈浆样分化，肿瘤性滤泡内或相邻滤泡间单个核的浆细胞数量增加，并显示胞质lambda轻链限制(图2F,I)。IgG4阳性的浆细胞绝对数量增加(70cells/HPF)，与总IgG阳性浆细胞比值增加(90%,IgG4/IgG阳性浆细胞)，且分布主要局限于肿瘤滤泡内(图2G,H)。IgH/BCL2FISH结果未显示有杂交信号。双融合探针的FISH也提示没有发生BCL2易位。
患者经强的松40mg/日治疗，黄疸消退，肝酶恢复正常。亦接受了针对淋巴瘤和IgG4-RD的利妥昔单抗治疗。目前疗程结束，患者的IgG4疾病出现生化缓解(92mg/dL)，淋巴瘤亦缓解。最后一次ERCP检查显示胆管狭窄消失。
讨论：
FL的浆样分化发生率为3.5%。年，Gradowski等人提出2种不同类型的FL具有浆细胞分化:第一种是符合典型的FL特征，通常伴有BCL2易位，经由滤泡后成熟的浆细胞分布于滤泡间区;第二种常缺乏BCL2易位，浆细胞分布于滤泡内和滤泡周围，正如本文所描述的病例。作者以前报道的具有浆细胞分化的FL病例中发现：这些病例更常丢失CD10的表达，但可保留BCL6和其他生发中心相关蛋白。FL存在浆样分化没有明确的预后意义。
虽然本病例IgG4阳性浆细胞的增加支持IgG4-RD的临床诊断，但需要注意的是，单纯IgG4阳性浆细胞数量的增加并不能从病理角度直接诊断IgG4-RD。换句话说，IgG4阳性的单克隆浆细胞可能由于B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化而增加，其中可能存在IgG4阳性的单克隆浆细胞。虽然这种情况在原发皮肤边缘区(marginalzone，MZ)淋巴瘤中最为常见，但其他具有浆样分化的淋巴瘤也可能由于其克隆性而显示IgG4阳性浆细胞增多，但并不一定意味着同时伴发IgG4-RD。
以前研究表明IgG4-RD和恶性肿瘤(包括淋巴瘤)之间的病因学联系，这表明IgG4-RD的慢性抗原刺激可能使恶性肿瘤罹患风险增加。Cheuk等人估计10%的淋巴瘤发生与眼部附属器IgG4-RD相关，当然这一比例可能由于病例收集有偏差被高估。因为导致淋巴瘤发生的潜在病理生理机制尚不明确，故IgG4-RD与淋巴瘤的密切关系只是疑似但并未证实。目前报道于IgG4-RD基础上的淋巴瘤大多发生在眼部附属器，与IgG4相关的硬化性炎症相关，并且多为粘膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)。
图2。具有浆样分化和IgG4阳性的浆细胞的FL。低级别FL(A、HE染色)累及下颌下淋巴结。淋巴瘤细胞CD20(B)、BCL6(D)和LMO2(E)阳性，CD10(未显示)和BCL2(D,插图)阴性。C、作为比较，CD3阳性T细胞的分布情况。原位杂交示lambda胞质轻链限制(F,kappa和I,lambda)。IgG4阳性的浆细胞绝对数量增加(70cells/HPF)，与总IgG阳性的浆细胞相比，IgG4阳性浆细胞比例增加(90%，IgG4:IgG阳性浆细胞)，且主要分布在肿瘤性滤泡内(G,H)。
